FuturHebdo
Idées | L’Anticorps de demain : une nouvelle stratégie thérapeutique grâce aux Nanotechnologies – RP

Face au développement continuel de nouvelles stratégies thérapeutiques à base d’anticorps monoclonaux (AcM), en oncologie notamment, certaines limites à leur utilisation en thérapeutique et diagnostique semblent ne pas pouvoir être repoussées. Depuis 40 ans, des avancées concernant la modification de leur format, leur mode de production et des gains de fonctions ont permis une amélioration de leur efficacité. Dans le cadre d’une vision prospective, il est intéressant de se demander ce que pourrait devenir ces AcM. De quelle manière pourraient-ils encore être modifiés pour augmenter leurs performances ? Aujourd’hui, les nanotechnologies sont en plein essor dans le domaine de la biologie et de la médecine, notamment. L’utilisation des avancées dans le domaine des nanotechnologies est susceptible d’apporter une nouvelle dimension aux stratégies thérapeutiques. Dans cet article, nous mettrons en évidence que les connaissances en nanorobotique, notamment, permettent d’envisager à long terme de nouvelles solutions aux limites rencontrées au cours de l’utilisation des anticorps monoclonaux thérapeutiques chez des patients atteints de cancers. Une diffusion des Acs vers le centre de la tumeur, une interaction cible tumorale/cellules effectrices optimale, un contrôle et une adaptabilité des Acs aux différentes cibles tumorales constituent les propriétés d’une nouvelle stratégie thérapeutique qui pourrait émerger de ce couplage entre de ces deux technologies. Enfin, en établissant une passerelle entre les deux disciplines que sont l’immunothérapie et la nanorobotique, nous décrirons dans cet article ce que pourrait être les anticorps du futur.

ETAT DES LIEUX

La place importante qu’occupent actuellement les AcM, tant au niveau clinique, qu’au niveau de la recherche fondamentale, est le résultat d’une évolution constante de cette technologie depuis la mise au point de la production des AcM dans les années 1970. En 2012, parmi les dix médicaments les plus vendus dans le monde, on en comptait quatre appartenant à la famille des AcM ou dérivés (adalimumab, étanercept, infliximab, rituximab), et d’ici 2016, sept devraient faire partie des vingt meilleurs. Actuellement, 44 AcM sont sur le marché (http://www.imgt.org/mAb-DB/index) et plus de 300 sont en développement. De plus, l’expiration prochaine des nombreux brevets dans les années à venir entraîne le développement d’un nouveau marché : les biosimilaires [1], copies des bio-médicaments, fabriqués selon un procédé différent du fabricant du produit initial permettant une réduction importante du coût des AcM.

Domaines d’application des AcM

Les domaines d’application sont très variés. En thérapeutique, les deux tiers des molécules en développement sont destinées à l’oncologie, aux maladies inflammatoires et auto-immunes. Leur spécificité vis-à-vis de leur cible, leur longue demi-vie et leur faible immunogénicité (grâce aux techniques d’ingénierie permettant leur « humanisation ») sont à l’origine de leur bénéfice thérapeutique. En effet, depuis la mise sur le marché du premier AcM obtenu à partir d’un modèle murin, des anticorps chimériques (région variable murine greffée sur région constante humaine), humanisés (seules les régions hypervariables d’origine murine), ou entièrement humains [2] ont été obtenus grâce à des techniques d’ingénierie cellulaire et moléculaire. Ces nouvelles molécules sont, de plus, parfois la seule alternative à la lutte contre certaines infections virales qui n’ont pas de vaccin. Néanmoins, de nombreuses limites aux AcM existent encore.

Plusieurs paramètres influencent leur efficacité : leur durée de vie de 21 jours encore trop courte  entraine un traitement lourd pour les patients, l’accès à la tumeur et la spécificité tumorale est également difficile à établir. En effet, ces biomédicaments possèdent une faible pénétration tissulaire qui limite leur entrée au sein de tissus tumoraux et empêche leur passage à travers certaines zones telles que la barrière hémato-encéphalique. Le choix de la cible de l’anticorps est également très important dans le « design » de la stratégie thérapeutique, car dans la majorité des cas, la molécule ciblée est exprimée à la fois sur les cellules tumorales et sur les cellules non tumorales. Cette double expression au sein des cellules saines et tumorales peut néanmoins  être à l’origine de l’apparition d’effets secondaires récurrents et importants dus à une certaine toxicité des AcM, un inconvénient non négligeable pour le patient (insuffisances cardiaques, troubles démyélinisants, hématologiques, ou hépatiques, un syndrome de relargage cytokinique, un risque de cancer, de maladies auto-immunes ou d’infections [3]). Enfin, le polymorphisme génétique du patient peut-être à l’origine d’une variabilité de réponse au traitement à base d’AcM et la composition de la glycosylation des anticorps a un impact sur les propriétés effectrices des anticorps et leur immunogenicité. Les anticorps sont également de plus en plus utilisés notamment en cancérologie  pour le diagnostic in vivo, grâce au couplage aux radio-isotopiques et in vitro [4]. Ces molécules, utilisées dans de nombreux tests immunologiques en recherche fondamentale et pour la découverte de nouveux biomarqueurs, engendrent in vivo une cytotoxicité pour laquelle il est important de trouver une solution.

NOUVELLES STRATEGIES EN DEVELOPPEMENT

Immunoconjugués : un couplage à une nouvelle génération de radioisotopes

Pour améliorer l’activité cytotoxique des AcM, deux types d’immunoconjugués font l’objet de nombreux développements : les radio-immunoconjugués (90Y-ibritumomab tiuxétan (Zévalin®); 131I-tositumomab (Bexxar®)) et les immunotoxines (Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®)) [5, 6, 7]. Ces Acs utilisent la capacité de ciblage des AcM pour libérer au niveau de la cible un agent cytotoxique. En thérapie anti-cancéreuse, ils ont montré un bénéfice thérapeutique dans les cas de formes réfractaires de lymphomes non hodgkiniens ou de leucémies aiguës [8]. Cependant, l’efficacité clinique de ces molécules, radio-immunoconjuguées notamment, reste limitée. Les tumeurs solides, généralement plus importantes en taille, sont plus résistantes aux radiations et laissent difficilement passer les grosses molécules telles que les AcM. Les cellules tumorales isolées ou organisées en micro-clusters sont également un challenge de la thérapie anti- cancéreuse. Jusque-là difficilement atteignables, elles pourraient dorénavant être éliminées grâce à l’utilisation de nouveaux radionucléides conjugués, qui présentent une amélioration de leur pouvoir cytotoxique, comme le lutetium-177, les particules ? ou les électrons Auger (électrons émis lors de la désexcitation d’un atome). Des approches de préciblage, de plus, utilisant des anticorps bispécifiques, permettent de diminuer leur toxicité par limitation de la circulation systémique de l’Ac couplé à un radioisotope. Celui-ci se fait en deux étapes : i) injection d’un Ac dirigé à la fois contre la cellule tumorale cible et contre l’avidine, ii) suivi d’une injection du radioisotope couplé à la biotine [9].

Intrabodies : vers l’amélioration  de la diffusion

En plus du ‘binding site effect barrier’, la pénétration tissulaire est limitée par la taille des anticorps, qui ne leur permet pas d’entrer à l’intérieur des cellules. Les intrabodies ou ScFv, formats d’anticorps plus petits composés des régions VH et VL reliées par un peptide flexible, peuvent entrer dans les cellules et permettent donc d’envisager de nouvelles cibles thérapeutiques. La  proline-, glutamic acid-, leucine-rich protein-1 ou PELP1, un des corégulateurs du Récepteurs aux Oestrogènes (RE) apparaît être une cible intéressante pour traiter le cancer du sein. Jouant certainement un rôle crucial dans la progression de ce cancer, cette cible intracellulaire, permettrait de palier l’émergence d’une résistance aux traitements hormonaux [10]. Le développement d’un ScFv anti-cycline E exprimé dans le noyau de ces cellules tumorales mammaires, a d’ailleurs montré son pouvoir inhibiteur sur la croissance tumorale [11]. Ces intrabodies sont également plus stables, peuvent être produits rapidement et à faible coût, et leur manipulation génétique facile permet de mieux contrôler leur affinité. La clairance rénale plus rapide diminue la cytotoxicité et améliore le rapport bénéfice/risque du couplage à un radionucléide ou une toxine. En thérapie génique, ils peuvent être exprimés sur des vecteurs viraux ou non-viraux pour avoir une délivrance spécifique. Ils sont de plus en plus utilisés pour cibler des protéines mal repliées dans le cas de maladies neurodégénératives, comme cela a été montré dans une étude utilisant un intrabody qui induit l’inhibition de l’agrégation de la huntingtine dans des modèles cellulaires de maladie de Huntington [12]. Ils sont également utilisés pour cibler des oncogènes intracellulaires.

Stratégies multi-ciblage pour une efficacité thérapeutique augmentée

La plupart des AcM sur le marché sont monospécifiques, par conséquent ils ne peuvent interagir qu’avec une seule cible. Or, la plupart des maladies complexes sont multifactorielles, avec des redondances et des synergies entre les différentes voies. Le ciblage de multiples molécules pourrait donc améliorer l’efficacité du traitement et contrecarrer les mécanismes d’échappement de la tumeur. Dans cette optique, des stratégies d’infusion de combinaisons d’AcM ciblant différentes molécules sont actuellement envisagées.

Parmi les essais cliniques évaluant les combinaisons d’AcM, on distingue plusieurs catégories. Ceux visant plusieurs cibles importantes pour le développement tumoral, comme des récepteurs tyrosines kinases (HER2/neu, EGFR) ou des facteurs pro-angiogéniques (VEGF). L’injection concomitante du Bevacizumab (anti-VEGF) et du Trastuzumab (anti-HER2/neu) a par exemple montré des résultats encourageants dans les cancers du sein métastatiques HER2+ [13].

Par ailleurs, Il a été démontré récemment que les AcM thérapeutiques pouvaient également induire une réponse à long terme vaccinale, dépendante de la génération de LT CD8+ et LT CD4+ anti-tumoraux mémoires [14,15]. Ces nouvelles données ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à combiner l’utilisation d’AcM avec des molécules permettant d’augmenter l’activation de la réponse adaptative. Dans ce sens, les études, portant sur des molécules clés de la régulation de la réponse adaptative (PDL-1, CTLA4,….), contribuent au développement de nouvelles perspectives thérapeutiques. Des essais sur le rituximab (anti-CD20) combiné avec un anti-CD40 et un anti-PD1, sont notamment évalués dans le traitement du lymphome [16].

L’utilisation simultanée de deux anticorps dirigés contre la même cible mais sur des épitopes différents, est également une stratégie envisageable. Le Sym004 (produit par Symphogen-Merck) (deux anticorps anti-EGFR) montre des résultats encourageants chez des patients avec un cancer des cellules squameuses de la tête et du cou devenu résistant au traitement initial [17]. La combinaison d’AcM est donc une solution prometteuse pour le futur, mais qui reste dépendante de molécules déjà existantes et présentent malheureusement un coût de développement très élevé.

Dans la même optique une alternative thérapeutique existe : les anticorps bispécifiques. Le principe des anticorps bispécifiques est le ciblage de plusieurs antigènes grâce à une seule molécule d’anticorps. Plusieurs types de stratégies existent : le ciblage direct d’un ou deux antigènes tumoraux jouant un rôle important à l’origine de la pathologie (récepteur de surface ou facteurs solubles), ou l’utilisation de l’Ac comme vecteur permettant la redirection des effecteurs cellulaires (lymphocyte T, cellule NK…)  du système immunitaire ou de toxines conjuguées vers les cellules cibles tumorales. Depuis 20 ans, plus de 45 formats d’anticorps bispécifiques ont été créés, avec une grande variabilité au niveau du site de liaison (anticorps humains ou humanisés), de la composition (taille, valence, isotype, présence ou non du Fc) et du système de production (eucaryote ou procaryote). En 2009, le catumaxomab, anticorps bispécifique anti-EpCAM (molécule surexprimée dans de nombreux carcinomes) / anti-CD3, qui a une indication pour le traitement des ascites malignes, a été le premier bispécifique approuvé par l’Union Européenne. Des IgG bispécifiques anti-CD4/anti-CD26 (présents sur les cellules T activées) couplés à une toxine, la ricine, ont été également testés, de plus, pour prévenir la réaction du greffon contre l’hôte [18].

Un couplage à la nanotechnologie attrayant

La mise en évidence des limites de l’utilisation des AcM en clinique permet de suggérer qu’une technologie permettant d’augmenter la flexibilité du ciblage moléculaire et la diffusion de ces agents thérapeutiques pourrait potentialiser considérablement l’activité des AcM chez les patients.

Le domaine des Nanotechnologies qui consiste en la manipulation et la production de matériaux à l’échelle nanométrique soit moléculaire est l’une des technologies prometteuses qui pourrait apporter de nouvelles solutions dans ce sens. Leur principal objectif est le développement de nouveaux matériaux et outils pour diverses applications en chimie organique, biotechnologie, biologie moléculaire, médecine, physique, informatique et  robotique. Nous avons prêté une attention toute particulière à une technologie de ce domaine, la nanorobotique. En effet, l’apport de certaines fonctions propres aux nanorobots pourrait potentialiser la technologie.

Les débuts de la nanorobotique

Aujourd’hui, la fabrication des nanorobots ne fait que débuter [19]. A Harvard (Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering and Department of Genetics), Douglas SM., Bachelet I. et Church GM. (Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering and Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA) ont réussi à fabriquer un nanorobot à base d’ADN. En forme de tonneau  hexagonal, il est fabriqué par interaction entre un fragment d’ADN multi-kilobase simple brin et une centaine d’oligonucléotides permettant de lui donner sa forme. Cette méthode est appelée « l’origami ADN ». A une des extrémités du tonneau, deux « serrures » basés sur des aptamères ADN permettent l’ouverture du tonneau en cas de liaison à la « clé », représenté par l’antigène cible. Lorsque le nanorobot est ouvert, il peut alors libérer son contenu, comme un médicament. [20]. Cependant, la fabrication de nanorobots synthétiques n’est pas maîtrisée. Selon Stéphane Régnier, professeur en micro/nanorobotique interactive à l’Institut des Systèmes Intelligents et de Robotique (ISIR, Unité mixte de recherche rattaché à l’UPMC, le CNRS et l’INSERM) on ne possède pas encore les outils pour manipuler la matière à cette échelle sans la casser. Les systèmes existant actuellement sont de l’ordre du micron. Par exemple, des tests se font sur un robot hélicoïdal de 30 microns de longueur sur 2 microns d’épaisseur, capable de se déplacer dans un liquide dont la viscosité est assimilable à celle du sang grâce à l’émission de champ magnétique. Avant de permettre une utilisation in vivo, la matière, la forme, la communication, la programmation, le contrôle sont autant de paramètres qu’il va falloir maîtriser. Pour que cet objet puisse être toléré par l’organisme, il est important d’utiliser des matériaux biocompatibles comme le silicium, le diamant ou le graphène [21]. L’énergie nécessaire au fonctionnement de celui-ci peut provenir d’un flagelle ou directement de l’énergie produite par l’organisme grâce à une pompe à proton [22]. Si l’évolution dans ce domaine se poursuit, on pourrait voir une utilisation des nanorobots in vivo d’ici une vingtaine d’années. Certaines caractéristiques des nanorobots telles que leur programmation possible à distance et donc leur adaptabilité potentielle à une situation physiopathologique particulière ainsi que leur miniaturisation, en font des outils thérapeutiques envisageables. Ils sont également susceptibles de devenir des vecteurs innovants d’autres agents thérapeutiques. Comme nous allons le décrire dans les paragraphes suivants, ces différentes données nous ont conduits à imaginer un scénario combinant les avantages des nanorobots avec ceux des AcM pour le développement d’une stratégie thérapeutique innovante et optimisée.

Apports de la nanorobotique

Une diffusion optimale vers et au centre de la tumeur

La taille à l’échelle nanométrique de ce robot est bien sûr un avantage face à la grosse molécule qu’est un AcM. Des preuves de ce concept en nanotechnologies ont été confirmées avec les nanoparticules. Bien connues en tant que vecteur de médicaments en oncologie, car permettant de les protéger de l’élimination, de la dégradation, et d’améliorer la perméabilité et la rétention tumorale (ex : la doxorubicine pegylée liposomale Doxil®, Caelyx®), elles ont pu montrer dans le cadre d’études de nouvelles formulations vaccinales (ex : VLP, MF59), l’avantage de leur petite taille (de moins de 5nm pour les dendrimers à plus de 150nm pour les liposomes)  pour une pénétration plus facile dans les tissus et le drainage dans les ganglions. Elles permettent une activation du système immunitaire inné et adaptatif [23].  La mobilité possible du nanorobot renforcerait d’autant plus l’accès à certaines zones verrouillées de l’organisme, permettant ainsi une surveillance complète du corps humain.

Une interaction optimale avec la ou les cible(s) tumorale(s) et les cellules effectrices du système immunitaire

Tout comme les AcM qui peuvent être couplés à des molécules biologiques telles que des toxines, le nanorobot pourrait être couplé à plusieurs fragments (Fab’)2 différents ou identiques spécifiques d’antigènes tumoraux. Les segments essentiels des fragments Fc nécessaires pour l’activation des cellules effectrices pourront également être ajoutés. Des preuves de concept attestent déjà de la possibilité d’une telle association biomatériaux et molécules biologiques. En effet, des protéines telles que des ATP-ases, des kinésines ou encore des myosines ont été utilisées pour améliorer la mobilité des nanorobots.  Un site de liaison au métal est conçu dans ce moteur protéïque pour agir comme un interrupteur ; l’interruption d’une liaison avec un ion zinc empêche la rotation du moteur [24].

Une adaptabilité permettant d’éliminer au mieux les cellules tumorales et de prévenir les l’apparition de métastases ou de cancers secondaires

L’activité contrôlable des nanorobots, permet d’envisager une amélioration de la capacité des anticorps greffés sur le robot à interagir avec leurs cibles et une introduction d’un seuil de détection de la densité antigènique permettant de moduler l’activité cytotoxique de l’agent thérapeutique en fonction de la situation physiopathologique. [25]. La capacité de métamorphose du nanorobot, de plus, rendant possible le changement de conformation des fragments Fc fixés à sa surface, permettrait de contrer les nombreux mécanismes d’échappement développés par les tumeurs.

 

Toute nouvelle stratégie thérapeutique, incluant les thérapies à base d’AcM, devrait prendre en compte ces données massives obtenues à partir de ces analyses moléculaires à haut débit. Grâce aux avancées dans ce domaine, l’efficacité thérapeutique et le suivi de l’activité d’un médicament chez les patients peuvent être améliorées, contrecarrant le problème de résistance aux traitements ou d’échappement des tumeurs. Ce concept de « omics » nous emmène vers la voie de la médecine personnalisée. C’est ainsi que nous est perçu l’Ac de demain, couplant alors les deux technologies des AcM et de la nanorobotique repoussant alors certaines limites actuelles.

EMERGENCES DE NOUVELLES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Amélioration de la diffusion par modulation d’affinité et des propriétés de surface

Une des possibilités d’améliorer la diffusion de l’agent thérapeutique, est de moduler l’affinité de cet agent pour l’antigène tumoral en fonction de sa localisation dans l’organisme ou dans la tumeur. Afin d’éviter le « binding site barrier effect » et de favoriser une pénétration au centre de la tumeur, les AcM pourront être associés à des nanorobots permettant de contrôler les forces d’interaction entre les anticorps et leurs cibles en fonction de la densité antigénique. En effet, lorsque la densité antigénique est faible, comme cela peut-être le cas sur des cellules non tumorales ou en marge de la tumeur, l’affinité de l’Ac devra être faible, inversement l’affinité de l’Ac pour sa cible devra augmenter si la densité antigénique est forte, situation rencontrée au centre de la tumeur. Si l’on prend comme base un nanorobot sur lequel est fixé des anticorps ou fragments d’anticorps spécifiques d’un antigène présent sur une tumeur solide, on pourrait, grâce à la technologie des biocapteurs, faire varier l’affinité de ces anticorps vis-à-vis de l’antigène. Un biocapteur est un outil ou un système analytique constitué d’un composé biologique immobilisé, appelé « ligand », ici représenté par les anticorps, relié à un transducteur qui transforme le signal biochimique en un signal physique quantifiable, qui pourra alors être interprété par le nanorobot. Lorsqu’une liaison Ag-Ac se produit, le biocapteur transmet l’information au nanorobot, qui, après l’avoir intégré, peut retransmettre un signal via le biocapteur au complexe Ag-Ac. Pour faire varier l’affinité de l’anticorps le nanorobot peut influer sur la force d’interaction antigène-anticorps, soit en agissant sur les conditions thermodynamiques locales qui modifient les liaisons non-covalentes, soit en exerçant une tension mécanique sur l’anticorps ayant pour conséquence de modifier la conformation du site de liaison à l’antigène.

La capacité d’invasion de certains tissus immunologiquement privilégiés comme le cerveau dépend, entre autre, du caractère hydrophobe ou hydrophile de la molécule. Pouvoir influer sur cette propriété in vivo peut améliorer les possibilités de diffusion des AcM. La création d’un système permettant le changement rapide entre les deux caractères hydrophobe/hydrophile en surface du nanorobot est, en effet, possible [26].

Fig_01

Figure 1 – Contrôle du caractère hydrophobe/hydrophile du nanorobot : si l’on greffe alternativement des molécules hydrophiles ou lipophiles sur des structures amovibles à la surface du nanorobot, on peut choisir d’exposer l’une ou l’autre en fonction du tissu cible, et ainsi améliorer la capacité d’atteindre les tissus immunologiquement privilégiés (Freitas, Nanomedicine, Volume I: Basic Capabilities, 1999).

 

 

Amélioration des propriétés effectrices des anticorps et diminution de leur cytotoxicité

Les anticorps présentent une affinité élevée contre une cible tumorale particulière mais qui n’est pas forcément restreinte au tissu tumoral (par exemple, HER2 est surexprimé sur les cellules tumorales du sein et également sur le tissu cardiaque). Cela pouvant induire un certain nombre d’effets secondaires non souhaités.

Le biocapteur présent à la surface des nanorobots permettrait également de réguler l’activation des fontions effectrices des anticorps dépendantes des RFc. Ainsi, même si les anticorps reconnaissent les cellules non tumorales, la faible densité antigénique mesurée par le biocapteur induit une inactivation de ces fonctions effectrices. Inversement, si l’expression de la cible atteint un certain seuil, une activation par le nanorobot des fonctions dépendantes des fragments Fc est déclenchée En fonction de la nature du ou des Fc fixés sur le nanorobot, l’activité effectrice peut se traduire par le processus d’ADCC/CDCC (Antibody/Complement Cell Mediated Cytotoxicity) ou de CDC (Complement Dependant Cytotoxicity). Le contrôle de l’activation du fragment Fc  pourrait, par exemple, se faire grâce à l’utilisation de rotaxanes. Ces rotaxanes sont des molécules constituées de macrocycles liés, chacun,  mécaniquement à un fragment moléculaire linéaire qui le traverse de part en part.  Elles peuvent être utilisées comme « interrupteur moléculaire », par déplacement du macrocycle le long du fragment linéaire suite à une stimulation chimique ou mécanique [27]. Intégrées dans la composition du Fc, elles peuvent le maintenir dans une conformation non active à l’état de repos, et rétablir sa conformation après activation par le biocapteur (cf Fig2).

Fig_02

Figure 2 – Amélioration des fonctions effectrices des anticorps et diminution de leur cytotoxicité.

Lorsque l’Ac détecte un nombre suffisant de fixations sur la cible, le biocapteur se déclenche, entraînant la modification de la conformation des paratopes pour une amélioration de l’affinité, et la stimulation des rotaxanes afin que les fragments Fc retrouvent leur conformation active.

 

Dans la logique des anticorps oligoclonaux et des stratégies multi-ciblage, les nanorobots pourraient également permettre le transport d’anticorps dirigés contre plusieurs cibles de la tumeur, et ils ne s’activeraient que lorsque l’ensemble de ces cibles sont présentes à la surface des cellules.

 

Intégrer de multiples paramètres concernant le système immunitaire et la tumeur de l’hôte pour chaque patient, analyser les modifications pendant ou après le traitement de ces paramètres afin de mieux contrôler chez les patients la progression tumorale.

Un pré-requis pour le développement des nanorobots est la nanoinformatique. Utiliser la capacité de ces nano-ordinateurs permettrait d’apporter des fonctions supplémentaires au nanorobot in vivo. Si la mémoire de ces nano-ordinateurs devenait suffisante pour contenir les données provenant des études « omics » (analyse génomique, protéomique, métabolique à haut débit…), un nouveau champ de possibilités s’ouvrirait pour les traitements thérapeutiques en oncologie. En travaillant selon une « intelligence de groupe », avec un « comportement de coopération », les nanorobots pourraient in vivo surveiller de multiples paramètres immunologiques, et l’évolution des biomarqueurs, été reconnus comme étant des facteurs de diagnostic ou dont l’expression est associée au prognostic des patients… Un « essaim » de nanorobots ayant chacun une spécificité pour un ou plusieurs biomarqueurs différents agirait au niveau des organes lymphoïdes secondaires. Par un système d’échantillonnage des cellules du système immunitaire adaptatif, cet essaim pourrait renseigner sur une réponse à un traitement, une évolution tumorale ou infectieuse, puis agir de manière appropriée. Mais ce système n’est intéressant que si le nanorobot est capable d’avoir une demi-vie très longue, afin de pourvoir prévenir d’un début de prolifération tumorale ou d’infection pour reprendre l’exemple cité plus haut. Ceci amène une contrainte supplémentaire sur la composition du nanorobot. Il faudrait qu’il soit entièrement synthétique afin d’éviter la dégradation rapide de la matière biologique.

 

Or, ceci amène à repenser complètement les moyens de reconnaissance des biomarqueurs et d’action effectrice. Cette reconnaissance pourrait se faire par un moyen acoustique. Sur le principe d’un radar perfectionné, il a été montré qu’un système de microscopie acoustique permet de distinguer des résolutions spatiales de quelques nanomètres [28]. D’autres systèmes pourraient également être appropriés, comme la nanoimagerie optique effectué par un NSOM (Near-Field Scanning Optical Microscope) qui atteint des résolutions identiques [29]. Après la reconnaissance, le nanorobot agirait de manière directe sur sa cible. On est donc ici en rupture par rapport aux AcM conventionnels, puisque le nanorobot agirait dans ce modèle à la manière d’un composant du système immunitaire inné. Son but serait de permettre un contrôle de l’infection ou de la tumeur avant mise en place de l’immunité adaptative.

 

CONCLUSION

La convergence entre AcM et nanorobotique est un exemple, parmi d’autres possibles, du couplage entre deux technologies qui bénéficient alors l’un l’autre de leurs avantages respectifs. La prospective joue un rôle important en montrant la faisabilité, par la crédibilité de l’analyse, de la mise en rapport entre des technologies qui suivent au premier abord des voies indépendantes. Au même titre qu’aujourd’hui d’énormes progrès sont faits grâce à la convergence de différentes technologies (cytométrie et imagerie, cytométrie et spectrométrie de masse, biologie moléculaire et imagerie), l’avenir de la thérapeutique sera dépendant de l’émergence de passerelles entre différentes branches.

Le développement de toute nouvelle thérapie répond à des besoins existants au moment présent. Aujourd’hui les connaissances de la biologie et des maladies évoluent rapidement et les  recherches tendent à développer des thérapies ciblées qui sont de plus en plus longues et chères à développer, ce qui entraîne un problème d’accès du traitement pour certaines populations. Le concept principal que nous avons souhaité mettre en valeur à travers cette prospective est que le développement de thérapies qui peuvent s’adapter à la pathologie peut être une solution intéressante à ce problème, et que la passerelle AcM-nanorobotique présente des dispositions certaines dans cet objectif.

La prospective sert également à soulever des questions éthiques. Le danger de bioterrorisme,  les buts poursuivis, la relation au vivant et à l’outil biologique doivent être débattus pour accompagner le développement de ces technologies, non pas pour le freiner, mais pour que chacun, acteur ou spectateur, puisse se faire une opinion la plus objective possible des implications de l’utilisation de ces nanorobots à des fins médicales.

 

 

Contacts

Salomé Dupont, Jessica Gonnet et Sylvain Juchet

Master 2 Biologie cellulaire et moléculaire (BMC) parcours Immunotechnologies et Biothérapie (ITB)

Université Pierre et Marie, Paris VI, 4 Place Jussieu, 75005 Paris

salome.dupont17@gmail.com; jess-g@orange.fr ; sylvain.juchet@gmail.com

 

Bibliographie

  1. McCamish M1, Woollett G. Worldwide experience with biosimilar development. MAbs. 2011 Mar-Apr;3(2):209-17. Epub 2011 Mar 1.
  2. Dominique Bellet, Virginie Dangles-Marie. Anticorps humanisés en thérapeutique. Médecine/Sciences. 2005. 12(21): 1054-1062.
  3. Marc Pallardy, Toxic effects and use of therapeutic monoclonal antibodies, Med Sci (Paris) 2009 ; 25 : 1130–1134
  4. Siddiqui et al, Monoclonal Antibodies as Diagnostics; an Appraisal, Indian J Pharm Sci. 2010
  5.   C. Arrichiello et al., Feasibility of bremsstrahlung dosimetry for direct dose estimation in patients undergoing treatment with 90Y-ibritumomab tiuxetan, Accepted: 13 December 2011 / Published online: 12 January 2012 # Springer-Verlag 2012
  6.  Hassan Farhat, et al., Fractionated doses of gemtuzumab ozogamicin with escalated doses of daunorubicin and cytarabine as first acute myeloid leukemia salvage in patients aged 50–70-year old: A Phase 1/2 study of the Acute Leukemia French Association, American Journal of Hematology, 2011 Wiley Periodicals, Inc.
  7.  Rebecca L. Elstrom et al., Phase 1 study of radiosensitization using bortezomib in patients with relapsed non-Hodgkin’s lymphoma receiving radioimmunotherapy with 131 I-tositumomab, © 2014 Informa UK, Ltd. This provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance
  8.  Barbet J et al., Radiolabeled antibodies for cancer imaging and therapy, Methods Mol Biol.2012;907:681-97. doi: 10.1007/978-1-61779-974-7_38.
  9. Chang CH et al., Molecular advances in pretargeting radioimunotherapy with bispecific antibodies,Mol Cancer Ther.2002 May;1(7):553-63.
  10. Chakravarty D et al., PELP1: A novel therapeutic target for hormonal cancers, 2010 Mar;62(3):162-9. doi: 10.1002/iub.287, Author manuscript; available in PMC Mar 1, 2011.
  11. Ahmad et al, scFv Antibody: Principles and Clinical Application, Clinical and Developmental Immunology, 2012
  12.  Miller et al,, Intrabody Applications in Neurological Disorders: Progress and Future Prospects, Molecular Therapy, 2005
  13.  Kohrt et al, KIR antibody enhancement of anti-lymphoma activity of natural killer cells as monotherapy and in combination with anti-CD20 antibodies. Blood. 2014
  14.    Abès, R., Gélizé, E., Fridman, W. H., & Teillaud, J.-L. (2010). Long-lasting antitumor protection by anti-CD20 antibody through cellular immune response. Blood, 116(6), 926–34. doi:10.1182/blood-2009-10-248609
  15.   Park, S., Jiang, Z., Mortenson, E. D., Deng, L., Radkevich-, O., Yang, X., Sattar, H., et al. (2011). The Therapeutic Effect of Anti-HER2/neu Antibody Depends on Both Innate and Adaptive Immunity NIH Public Access, 18(2), 160–170. doi:10.1016/j.ccr.2010.06.014.
  16.     Demarest et al, Emerging antibody combinations in oncology, mAbs, 2011
  17.     Houot et al, Boosting antibody-dependant cellular cytotoxicity against tumor cells with a CD137 stimulatory antibody, OncoImmunology 1:6, 957-958; September 2012
  18.     Roland E. Kontermann, Dual targeting strategies with bispecific antibodies, mAbs, 2012
  19. Kubik et al, Nanotechnology on Duty in Medical Applications, Current Pharmaceutical Biotechnology, 2005
  20. Shawn M. Douglas et al., A Logic-Gated Nanorobot for Targeted Transport of Molecular Payloads, Science, 2012
  21. Laurent SEDEL, Christian JANOT, Rapport sur les biomatériaux
  22. Ummat et al, Bio-Nanorobotics: State of the Art and Future Challenges, Northeastern University, 2005
  23. Smith et al, Applications of nanotechnology for immunology, Nature Review Immunology, 2013
  24. Martin G. L. van den Heuvel and Cees Dekker, Motor Proteins at Work for Nanotechnology, Review, 20 JULY 2007 VOL 317 SCIENCE, http://www.sciencemag.org/
  25. Robert A. Freitas, Nanomedicine, Volume I: Basic Capabilities, Chapter 4.1 Nanosensor Technology, 1999
  26. Robert A. Freitas, Nanomedicine, Volume I: Basic Capabilities, Chapter 5.3.6 Presentation Semaphore, 1999
  27. Caroline Clavel, Karine Fournel-Marotte and Frédéric Coutrot, A pH-Sensitive Peptide-Containing Lasso Molecular Switch, Molecules2013
  28. Robert A. Freitas, Nanomedicine, Volume I: Basic Capabilities, Chapter 4.8.2 Transcellular acoustic microscopy , 1999

29. Robert A. Freitas, Nanomedicine, Volume I: Basic Capabilities, Chapter 4.8.4 Near Field Optical Nanoimaging, 1999

15 oct. 2014